Las naves de Cristóbal Colón, en su segundo viaje a América, entraron el 19 de noviembre de 1493 en Puerto Rico. Colón tomó posesión de la isla y la bautizó con el nombre de San Juan Bautista. En 1505, la colonización de la isla fue acometida por Juan Ponce de León.Ponce de León consiguió permiso para explorarla e inició dicha colonización en 1508, fondeando en un buen puerto natural al que denominó Puerto Rico. El nombre de San Juan, como fue bautizado por Colón, pasó a designar con el tiempo el lugar donde había desembarcado Ponce de León. Con el tiempo la denominación se aplicó a la totalidad de la isla.En 1509 se fundó la Villa de Caparra, en las proximidades de las hoy ciudades de Bayamón y Guaynabo, y la villa de Sotomayor, en el litoral occidental. En 1510, Cristóbal de Sotomayor, compañero de Ponce de León, fundó Tavara, aldea abandonada poco después a causa de los mosquitos, y un año después estableció el poblado que lleva su apellido, en el lugar donde hoy se asienta la población de Aguada. En 1512 se fundó en la desembocadura del río Grande de Añasco la población de San Germán, que, debido al ataque de los indios caribes, se trasladó en 1574 a las Lomas de Santa Marta. Los indios, al principio, no ofrecieron gran resistencia al proceso de conquista, ya que tomaron a los conquistadores por dioses que cumplían su promesa de regresar.Un cacique indio llamado Urayoán creó las condiciones de una rebelión y comenzó a desvanecer la superstición de su pueblo: la leyenda cuenta como Diego de Salcedo, sumergido en el agua por los indígenas, se ahogó. Fue llevado a la aldea y observado por los taínos para ver si volvía a la vida... la ley de los dioses quedó rota al comprobar cómo el conquistador no resucitaba. La inmediata rebelión indígena, que fue aplastada tras cuatro años de lucha, finalizó con la derrota de las huestes de Agueybana, el último cacique isleño. La resistencia continuaría en el interior montañoso, aunque, debido a la represión de la rebelión, se aceleró el despoblamiento indígena de Borinquén, ya que muchos taínos se refugiaron en las islas situadas al Este de la principal. En 1511, Ponce de León se vio obligado a entregar sus poderes, al ser entronizado Diego Colón en el gobierno de las Antillas. A partir de esta fecha, la isla estuvo regida por tenientes gobernadores enviados desde La Española. En cada una de las incipientes villas la vida municipal era regida por un cabildo, del que dependían diversas aldeas y caseríos. En 1514 se repartieron 14.600 indios entre los conquistadores, que los dedicaron principalmente a la minería. La economía se estructuró sobre la base de la producción aurífera y del cultivo agrícola (yuca, caña de azúcar).En 1519 se hacía el primer repartimiento de indios. La población indígena mermó considerablemente debido a las nuevas enfermedades (sarampión, viruela, gripe) traídas por los europeos, a las guerras, al duro trabajo (sobre todo minero), a la emigración y al mestizaje. La mortandad de los indígenas trajo consigo la importación de esclavos negros procedentes del golfo de Guinea, en África, que comenzaron a llegar a partir de 1518. La acción de los huracanes se hizo sentir violentamente en diversos años: 1526, 1530 y 1537. Con el comienzo de la colonización del Perú, en 1529, dio inicio un rápido proceso de despoblamiento de la isla, y así, en 1534 llegaron emisarios de Pizarro para comprar caballos y muchos de los colonos se marcharon con ellos a Perú. En la cuarta década del siglo XVI los yacimientos de oro ya estaban prácticamente agotados, y en 1570 se declaró oficialmente el agotamiento de las minas de oro en Puerto Rico. A la explotación del oro siguió la de la caña de azúcar y el cultivo del jengibre, y en 1636 se daría inicio al cultivo del cacao. En la década de 1520 hubo un primer intento de desarrollar en Puerto Rico la industria azucarera, y Tomás de Castellón intentó desarrollar un ingenio de azúcar en el antiguo partido de San Germán, en el área actual de Añasco. En 1582 había 11 ingenios que producían 15.000 arrobas anuales. El cultivo del jengibre, raíz altamente cotizada en Europa tanto para el condimento de las comidas como para la infusión, comenzó en 1582, y en 1593 fueron embarcados 2.089 quintales de jengibre desde Puerto Rico hacia Sevilla. Este producto acabaría siendo desplazado en el siglo XVIII por el café. Debido a que el interés metropolitano se había desplazado hacia los grandes virreinatos continentales, no existía en las Antillas una organización comercial que permitiese el fácil acarreo de productos hacia mercado europeo. Ya en 1536 habían sido traspasados los derechos de la familia de Colón a la Corona. Se intentó regir la isla a través de los respectivos alcaldes ordinarios de la capital y San Germán, aunque la iniciativa duró poco.
